FDA注射劑可見異物指南解讀

符合中國藥典2020 “0904可見異物檢測法"要求

應用于注射劑可見異物的檢測

   美國 FDA 和其他監管機構曾反復表示，無菌制劑必須“基本不含"可見異物，制藥商的可見異物控制計劃是 FDA 檢查員在檢查無菌藥品生產場地時重點關注的領域之一。對于這一監管預期的合規對行業來說是個挑戰，曾導致大量產品召回、執法行動和供應鏈中斷。

   FDA在2021年12月份發布了題為《注射劑產品中可見異物的檢查》的行業指南，該指南包括開發和實施一種整體的基于風險的可見顆粒物控制方法，該方法結合了產品開發、生產控制、目視檢查技術、顆粒物識別、調查和糾正措施，旨在評估、糾正和預防可見顆粒物污染的風險。同時，指南還表示，僅滿足適用的美國藥典（USP）標準通常不足以滿足注射產品的CGMP要求。

   指南對“異物"的定義如下：

   異物是指注射產品中非有意添加的、可移動的、不溶的、非氣泡的微粒。異物存在不同性質（例如金屬、玻璃、灰塵、纖維、橡膠、聚合物、霉菌、降解沉淀劑）且可分為三個類別：固有異物（產品特性所固有的顆粒），內源性異物（來自生產設備、產品配方或容器系統的顆粒）和外源性異物（源自生產環境的顆粒，是生產工藝的外來異物）。

   指南指出以下要點：

   1.制造商不應在制造過程中依靠下游調整來證明設計不佳的產品或工藝的合理性。相反，質量應該內置于制造過程中，從開發階段開始，在放大生產、工藝確認研究和商業制造期間繼續進行。對可見顆粒物的成功管理還包括對受控狀態的警惕評估，早期發現不良工藝性能，以及在整個產品生命周期內有效改進工藝。

   2.在工藝放大或轉移至合同制造商的過程中，應評估目視檢查方法，以確認它們在新的規模或制造現場仍然合適和有效。目視檢查程序應允許根據在整個產品生命周期中獲得的知識進行適當的調整。例如，如果批量大小、制造工藝或條件發生變化，則檢查程序或分析和統計方法可能需要修訂。

   3.制造商應在最終容器中最有可能檢測到可見顆粒的階段進行100%檢查（例如，在貼標之前，以最大限度地提高容器的透明度）。

   4.指南還包括部件和容器密封系統的考慮要點、設施和設備、工藝特殊注射產品的考慮要點。

   對于可見異物檢測，指南解釋指出，可以使用手動、半自動和自動目檢。制造商可以將單獨的檢查站作為獨立的一些單元運作或串聯為一個系列運作。用一些不需要受控的獨立檢查設備設施來進行可見異物檢查。

   對于人工和半自動化檢查，檢查環境應該符合人體工程學設計以提高檢查人員的舒適度。對于半自動化和自動化檢查，必須根據旨在保證良好性能的書面規程對設備進行日常校準、檢查或核查，并且必須保留這些校準核查和檢查的記錄。設備也應當經過恰當的確認。

   與人工檢查相比，自動化檢查技術可以提高可見異物的可檢測性、大幅提高目檢的準確性，使生產商更好的控制產品質量。因為隨著時間的推移，任務不斷重復執行時，機器的變異性通常比單個人員所引入的變異性更容易控制。在某些情形下，自動化檢查技術可以檢測到更高水平的特定可見異物。對于其他情形，與檢查相同產品的人工檢查和半自動化檢查相比，它可以檢測到目視檢查范圍下限的異物，并具有更高的統計可靠性。

   可見異物指南強調了對目檢程序進行持續改進的重要性，并鼓勵企業通過考慮更高效且可提高異物可檢測性的自動化流程來改進目檢過程。這部分內容特別適用于可能使用傳統人工目檢程序的舊式無菌產品。生產商應當對可見異物的可檢測性、每個單元的檢查時間、照明和疲勞時間限進行檢查可行性研究。這些研究應以科學為基礎并使用適當的統計方法進行分析，并應制定執行目檢的適當書面程序。

指南中高度肯定的自動化可見異物檢測技術，因其科學性、持續性、穩定性及標準化特點，已經在國內外現代化藥企及藥檢部門得到廣泛應用。

   施啟樂VIDI 3860第三代全自動可見異物檢測系統結合精密機械制造、現代光學技術、序列圖像處理技術，集自動進樣、檢測、數據處理等全自動檢功能于一身，具備數據備份、審計追蹤、權限分級等多項 ，其搭載的“軌跡追蹤"技術，實現看可見異物的準確計數和定性，符合本次FDA可見異物指南要求。同時，符合中國藥典2020 “0904可見異物檢測法"要求。

保證數據完整性，具備權限分級功能，可多用戶、多層級權限管理，可根據軟件內的權限種類自定義各層級和賬戶的權限。

   具備審計追蹤功能，用戶登錄或產生、修改、刪除電子數據的記錄及其時間，系統都可以以審計追蹤記錄。

施啟樂研發團隊針對纖維、細毛等質量輕、易漂浮在液面的異物及金屬屑、玻璃屑等質量較重的異物，進行了算法上的區分和優化，確保準確檢出微粒性質。

系統可區分50μm以上顆粒，避免產生假陽性，40μm在儀器當中呈現陰性，60μm在儀器中呈現陽性。

施啟樂VIDI 3860第三代全自動可見異物檢測系統，節約人力成本、避免人眼檢測造成的誤差，檢測結果一目了然，使注射劑可見異物檢測變得更簡單、更輕松、更規范。